研发管线

针对肝脏疾病病因的复杂性,挚盟采用的策略是研发多种新颖且有效的直接抗乙型肝炎病毒(HBV)药物,对HBV的生命周期进行多阶段性和多方位的抑制;然后,通过使用新型免疫调节剂恢复患者的免疫功能,最大限度地抑制HBV cccDNA 活性和清除病毒感染的细胞。我们的目标是为慢性乙肝患者的治愈,研发更加有效、安全和负担得起的创新药物,以满足患者急切的临床需求、改善患者的生命质量。同时,挚盟还有两个用于治疗中枢神经系统疾病的新药项目,可以与有兴趣的合作方进行联合研发。

主要项目进度

HBV核衣壳抑制剂

全世界有2.5亿人是乙型肝炎病毒的携带者,中国的乙型肝炎病毒携带者约为9000万,其中约有3000万人为慢性乙型肝炎患者(CHB)。在中国,超过60%的肝细胞癌(HCC)病例归因于慢性HBV感染。虽然目前的核苷类抗病毒药物(ETV,TDF,TAF等)可有效控制HBV复制并延缓肝硬化的进展,但它们很少可以治愈慢性乙肝(很少可以实现HBsAg清除),此外还存在需要患者长期用药以及停药后病毒反弹的缺点;而免疫调节剂pg-IFNα仅在30%左右的患者中有效,其中治疗一年后实现功能性治愈的比例低于10%。这样,患者迫切需要针对HBV生命周期不同阶段的新型的抗病毒药物或恢复宿主抗HBV免疫力的新疗法。CB-001是挚盟医药发现的一种可以有效的抑制HBV核衣壳形成的小分子候选化合物,旨在被开发用于提高慢性乙肝的功能性治愈率。与目前已经报道的I类(杂芳基二氢嘧啶,例如GLS4)和II类(苯基丙烯酰胺或磺酰胺,例如AT-130和NVR3-778)HBV核衣壳抑制剂相比,CB-001具有全新的化学结构。更重要的是,CB-001对于对I类和II类HBV核衣壳抑制剂具有耐药性的突变病毒仍然具有良好的抗病毒活性。挚盟医药目前正在对CB-001进行IND申报研究。

HBV表面抗原释放抑制剂

HBsAg被认为是干扰宿主对病毒免疫应答的主要病毒因子,血清中的HBsAg水平是HBV复制活性的标志。即使病毒复制被核苷类药物所控制,HBsAg还是会大量产生,临床上将血清中的HBsAg消失定义为“功能性治愈”。 控制HBsAg的表达并恢复患者免疫反应是我们实现HBV感染功能性治疗的第二个策略。挚盟正在开发一系列抑制HBsAg和HBeAg表达的小分子。

TLR8激动剂

天然免疫系统对HBV的感染缺乏强有力的反应是慢性乙型肝炎的另一个标志。特异性激活TLR8会使mDC和单核细胞产生促炎细胞因子和趋化因子(如TNFα,IFNγ,IL-12和IL-18),使得免疫系统对病毒性感染产生应答。 适度的TLR8的激活为抑制DNA病毒(如HBV感染)提供了新的治疗策略,作为我们实现慢性乙型肝炎功能性治愈的第三个策略,挚盟目前正在开发一种新型抗HBV 的 TLR8激动剂。

OX-40 agonist

肝癌(HCC)的发病率在癌症中排第5位,死亡率在癌症中排第2位。2015年全球810,500例HCC死亡病例中,55%来自中国。中国男性的HCC发病率为40.0/10万人,女性发病率为15.3/10万人,肝癌患者五年生存率为10-18%。高发病率及低存活率使得原发性肝癌对公众健康产生了严重的威胁。 HCC的主要原因有HBV感染、HCV感染和酒精引起的肝硬化,其他原因有黄曲霉素和非酒精性脂肪肝炎。目前HCC的标准治疗方法是索拉非尼(Nexavar),与未治疗的患者的总生存期7.9个月相比,它只能提供10.7个月的总生存期;其它一线靶向治疗药物Lenvatinib(Lenvima)和二线治疗药物Regorafenib也仅能为HCC患者提供 <15个月的总生存期。因此,HCC患者迫切需要更加有效的疗法以改善生命质量并延长生命。 OX40(CD134)属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的一员,是主要表达在活化的CD4+T、CD8+T细胞表面的激活性受体。 OX40配体与OX40受体结合可引发共刺激信号,增加炎性病变区域内T细胞和炎性细胞因子的产生而对抗癌细胞。挚盟医药目前正在研发OX40激动剂,以期用于CHB和HCC的治疗。

KCNQ2/3钾离子通道开放剂

癫痫是最常见的神经系统疾病之一,影响全球约5000万人,中国患者为900万左右。现有的治疗方法远未满足癫痫患者临床需求---约30%的癫痫患者为单药无法控制的难治性癫痫。瑞替加滨(Potiga,Ezogabine,Retigabine)是2011年FDA和EMA批准的第一个KCNQ2 / 3钾离子通道开放剂,用于其它药物无效的难治性癫痫的治疗;但由于色素沉着导致的视力受损风险,瑞替加滨于2017年退出市场。挚盟医药的CB-003是新一代KCNQ2/3钾离子通道开放剂,与瑞替加滨相比,CB-003具有更好的化学和代谢稳定性、抗癫痫活性、药代性质及安全性。挚盟医药目前正在对CB-003进行IND申报研究。